El papel del ejercicio como regulador de una novedosa proteína:Klotho

Carrera de obstáculos.

Serie: 'In corpore sano' (XXVIII)

La proteína Klotho está relacionada con la regulación del estrés oxidativo y los procesos antinflamatorios, es uno de los mas novedosos biomarcadores para estudiar y conocer los mecanismos moleculares de acción del ejercicio y de esta forma obtener respuestas y adaptaciones fisiológicas beneficiosas. Por lo tanto, el ejercicio se presenta como un potente estimulador de la proteína Klotho, pero… ¿Quién es Klotho?

El gen Klotho, que codifica para una proteína del mismo nombre, ha sido llamado como el gen supresor del envejecimiento, aunque el interés por el control del envejecimiento es ancestral el descubrimiento de este gen y su proteína fueron totalmente fortuitos. Kuro-O y colaboradores en 1997 dieron con un ratón nock-out para este gen caracterizado por un fenotipo de envejecimiento prematuro, hipoquinesia, deterioro cognitivo y sarcopenia(1), desde entonces ha sido de gran interés su estudio. Hoy en día ya están descritas tres isoformas de esta proteína, Alpha Klotho (αKl), Beta Klotho (βKl) y Gamma Klotho (ɤKl)(2), siendo la primera la original y la más conocida (αKl). Alpha Klotho se secreta principalmente en el riñón, la paratiroides y el plexo coroides del cerebro, pudiendo encontrarla también, en concentraciones más bajas, en páncreas, ovarios, testículos y el musculo esquelético(3).

Alpha Klotho en su forma circulante o secretada se ha asociada a efecto antioxidantes, antiinflamatorios y anti proliferativos en distintos tejidos. Además, se ha relacionado, con distintas patologías, principalmente crónicas y en las que los efectos de los procesos de inflamación, de estrés oxidativos o el descontrol del ciclo celular son características de la enfermedad (4):

• Enfermedad Renal, αKl es utilizado como potente marcador pronostico, juega un papel importante en la predicción de eventos cardiovasculares de estos pacientes.
• Enfermedad pulmonar, αKl está regulado a la baja en las células epiteliales de las vías respiratorias en los pacientes con EPOC, la secreción de interleucinas proinflamatorias como IL8 en el epitelio bronquial pueden regularse gracias a αKl.
• Cáncer, αKl es un factor supresor de tumores, muchos estudios relacionan bajos niveles de la proteína en pacientes con cáncer de mama, colon o pulmón, entre otros. Además, elevados nivel de αKl mejora el pronóstico y aumenta la supervivencia en estos pacientes.

Por todo esto es importante conocer los principales mecanismos de acción de αKl y aún más importante como el ejercicio podría regular sus niveles para combatir los efectos deletéreos de la edad y también el deterioro prematuro asociado a patologías crónicas.

Selección de ADN.

¿Qué podemos hacer para mantener los niveles de Alpha Klotho elevados?

Realizar ejercicio. Es sabido que el ejercicio crónico es un potente antiinflamatorio y que el mantener un estilo de vida activo mediante una dosis adecuada de ejercicio produce importantes beneficios. En los últimos años se ha descrito que elevados niveles de α-Kl se relacionan con una mejora en la funcionalidad de la marcha, la función cognitiva y en los procesos de angiogénesis como también mayor resistencia al estrés oxidativo, todos esto procesos ya descritos como importantes beneficios de la realización de ejercicio crónico. Por el contrario, bajas concentraciones de la proteína se relacionan a una peor función cardiovascular y un mayor riesgo de padecer osteoporosis, dos eventos muy característicos en población sedentaria(5).

Es sabido también que elevados niveles de α-Kl están directamente relacionados con el nivel de condición física, Por lo tanto, podemos decir que existe una relación entre los niveles de esta proteína y la practica constante de ejercicio físico(6).

¿Qué ocurre a nivel molecular cuando realizamos ejercicio físico?

Un estímulo de ejercicio produce un desequilibrio de la homeostasis celular y dependiendo de la dosis de ejercicio se desencadenan una serie de señalizaciones moleculares, las que finalmente se traducen en síntesis/degradación de proteínas o la producción de biogénesis mitocondrial(7). Este desequilibrio a nivel celular producido por el ejercicio físico acelera la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y Klotho es un importante regulador de ROS a través de la activación de potentes antioxidantes como la catalasa o la superóxido dismutasa, por lo tanto los niveles de la proteína aumentarían fundamentalmente para el control del estrés oxidativos, pero también elevados niveles de esta proteína aportan directamente al proceso de regeneración y proliferación celular a través de un eficiente llamado a la célula satélite, lo que se traduce también en un control de la inflamación.

Por otro lado, α-Kl esta descrito como potente protector de las células del endotelio y cuando realizamos ejercicio, principalmente cardiovascular α-Kl actuaría como protector endotelial frente a la demanda del sistema cardiovascular que produce el ejercicio(8,9).

Por lo tanto, el ejercicio físico se presenta como una potente herramienta para mantener o aumentar los niveles de esta proteína. Como muestran algunos estudios, por ejemplo, una única sesión de ejercicio intenso aumenta los niveles de klotho y los mantiene en el tiempo al menos 7 días(10).  Como también esta descrito que realizar ejercicio crónico eleva los niveles de α-Kl tanto en población sana (joven y adultos mayores) y personas con patología crónica(5,11). Por lo tanto, Alpha klotho tendría el potencial de convertirse en un biomarcador de buen pronóstico en la patología crónica pudiendo el ejercicio mantener o aumentar sus niveles en beneficio de estos pacientes.

Referencias:

1.            Kuro-o M, Matsumura Y, Aizawa H, Kawaguchi H, Suga T, Utsugi T, et al. Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing. Nature [Internet]. 1997;390(6655):45–51. Available from: https://doi.org/10.1038/36285

2.            Yamazaki Y, Imura A, Urakawa I, Shimada T, Murakami J, Aono Y, et al. Establishment of sandwich ELISA for soluble alpha-Klotho measurement: Age-dependent change of soluble alpha-Klotho levels in healthy subjects. Biochemical and Biophysical Research Communications [Internet]. 2010 Jul 30 [cited 2019 Apr 1];398(3):513–8. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006291X10012507

3.            Segawa H, Yamanaka S, Ohno Y, Onitsuka A, Shiozawa K, Aranami F, et al. Correlation between hyperphosphatemia and type II Na-Pi cotransporter activity in klotho mice. American Journal of Physiology-Renal Physiology [Internet]. 2007 Feb 1;292(2):F769–79. Available from: https://doi.org/10.1152/ajprenal.00248.2006

4.            Kuro-o M. Klotho in health and disease. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2012;21(4):362–8.

5.            Avin KG, Coen PM, Huang W, Stolz DB, Sowa GA, Dube JJ, et al. Skeletal muscle as a regulator of the longevity protein, Klotho. Front Physiol. 2014;5:189.

6.            Amaro-Gahete F, de la O A, Jurado-Fasoli L, Ruiz J, Castillo M, Gutierrez A. Role of exercise on S-Klotho protein regulation: a systematic review. Current Aging Science [Internet]. 2018 Jul 1; Available from: https://search.ebscohost.com/login.aspx?direct=true&db=mdc&AN=29962352&lang=es&site=ehost-live&scope=site

7.            Egan B, Zierath JR. Exercise metabolism and the molecular regulation of skeletal muscle adaptation. Cell Metab. 2013;17(2):162–84.

8.            Iturriaga T, Yvert T, Sanchez-Lorente IM, Diez-Vega I, Fernandez-Elias VE, Sanchez-Barroso L, et al. Acute Impacts of Different Types of Exercise on Circulating α-Klotho Protein Levels  [Internet]. Vol. 12, Frontiers in Physiology  . 2021. p. 1374. Available from: https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fphys.2021.716473

9.            Cui W, Leng B, Wang G. Klotho protein inhibits H2O2-induced oxidative injury in endothelial cells via regulation of PI3K/AKT/Nrf2/HO-1 pathways. Can J Physiol Pharmacol. 2019;97(5):370–6.

10.          Tan SJ, Chu MM, Toussaint ND, Cai MMX, Hewitson TD, Holt SG. High-intensity physical exercise increases serum α-klotho levels in healthy volunteers. J Circ Biomark. 2018;7:1849454418794582.

11.          Amaro-Gahete FJ, De-la-O A, Jurado-Fasoli L, Espuch-Oliver A, de Haro T, Gutierrez A, et al. Exercise training increases the S-Klotho plasma levels in sedentary middle-aged adults: A randomised controlled trial. The FIT-AGEING study. J Sports Sci. 2019;37(19):2175–83.  

Editor: Universidad Isabel I

ISSN 2697-1992.

Burgos, España